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新冠病毒到底是从哪里起源?全球大流行可能难以避免
文章来源:  点击次数:427   添加时间:2020/3/13 13:32:54    

新冠病毒到底是从哪里起源?全球大流行可能难以避免

2020年03月11日新浪网    来源:科学大家  

作者:王立铭 浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师

 

    过去的这个月,在生命科学领域,所有人关注的焦点应该仍然是同一个东西——新型冠状病毒。

  一方面,咱们中国疫情防控的进展非常迅速。患病人数的增加速度大大减缓,湖北之外的很多城市已经很少发现新增的患者,开始慢慢恢复正常的生活秩序。

  但严重的问题发生在其他国家,截止3月6日,全球除中国以外的患病人数已经超过1万,其中韩国、日本、意大利、伊朗和美国都出现了社区传播的迹象。WHO官员、慈善家比尔·盖茨,以及世界各国的领导人都开始暗示,新冠病毒的全球大流行可能难以避免。

  这些信息都进一步凸显了我在之前强调的:

  因为患者基数大、传播隐匿性强,新冠病毒已经成为一种难以被彻底消灭的全新病原体,我们人类可能将不得不面对和这种病毒、这类传染病长期共存的新趋势。

  关于这一点,最近还有些研究似乎发现,新冠病毒可能还能感染我们身边的宠物。这就进一步增加了它长期存在的可能性。因为流感之所以和我们长期共存、无法消灭,一个重要的原因就是它的宿主范围很广,藏身之处太多。

  这次的主题仍然是新型冠状病毒,我们讨论一个被很多人关注的问题:新冠病毒到底是从哪里起源的?

  这个问题当然非常重要,不过很可惜,它的答案至今仍然模糊不清。

  源头不一定在武汉

  由于这次新冠病毒是2019年冬天从武汉流行起来的,而且最初不少患者都和武汉地区的华南海鲜市场有过密切接触,因此一直以来的一个主流认知是,这种病毒的源头就在武汉,就在华南海鲜市场。

在新冠病毒刚开始流行的2019年,武汉地区的医生们根据患者的生活轨迹,推断出“这种疾病大概和华南海鲜市场有关系”。这当然是很合理的推测。这个推论对于他们准确和及时地认识到这种全新疾病的存在,有很大的帮助。

  这不难理解。新冠肺炎的症状本身并不特别典型,不容易和其他的病毒性肺炎区分。在疾病刚出现的时候,人们还不知道它的病原体是什么,更没有基于核酸或者抗体的疾病检验手段,要是连“华南海鲜市场”这个抓手都不存在,医生们就更难确认他们面对的是一种什么疾病了。

  不过,即便是在2019年12月份,也已经出现了和华南海鲜市场没有明确接触史的患者。实际上,目前有据可查的第一个发病的新冠肺炎患者,就没有去过那个市场。这就让这种病毒的源头变得扑朔迷离。

  我得强调一下:有些早期确诊的患者和华南海鲜市场没有密切接触,这本身既不能说明新冠肺炎和华南海鲜市场有关,也不能说明新冠肺炎和华南海鲜市场没有联系。

道理稍微有一点绕,但是我相信你能够理解:虽然这位患者是有据可查的第一个发病的患者,我们有时候会叫他“一号病人”,但他是不是历史上第一个新冠肺炎患者,也就是所谓的“零号病人”或者“初始病例”呢?我们并不确定。

  也有很大的可能是,那些更早发病的患者由于症状轻微,没有就医自己就好了;或者他们就医了,但是被医生当成其他疾病治疗了;又或者虽然他们感染得早,但是潜伏期更长,所以反而发病时间更晚。如果真是这样的话,早期没有华南海鲜市场接触史的患者,完全可能是被这些至今还没有找到的患者感染的。

  基于同样的理由,尽管武汉特别是华南海鲜市场周边是本次疫情的暴发源头,这是有充分依据的。但是,我们实际上也没有证据证明新冠肺炎就一定是起源于武汉,起源于华南海鲜市场。新冠病毒确实有可能是在其他的时间和地点第一次进入人体,然后开始人际传播的。

  这种一开始比较“安静”,突然在某个环境因素催化下开始暴发的传染病,历史上比比皆是。比如说著名的1918年大流感,在1918年初暴发的时候并没有特别凶险,但是在当年夏天,流感病毒突然进化出了超高的致死能力。

  这个很让人头疼的问题,进一步证明了病毒溯源研究的重要性。我们需要仔细研究新冠病毒的人际传播规律和进化历史,搞清楚它从天然宿主到中间宿主再到人类世界的完整链条。这些信息不光能帮助我们更好地理解这个敌人,也能帮助我们切断传播链条,预防它再次暴发。

  目前,虽然新冠病毒的天然宿主应该就是蝙蝠,但是蝙蝠体内的哪种病毒、通过什么途径进化出了能够感染人类的新冠病毒,通过什么样的中间宿主的传导,这些进化过程又发生在什么时间和什么地点,仍然有太多的未知数。

  方法一:追踪华南海鲜市场

  想要搞清楚病毒的真正源头和传播路线,一个办法就是先从武汉、特别是华南海鲜市场入手。毕竟那里仍然是最可疑的地点,不是第一现场,也是第二现场。

  但麻烦的是,因为2019年12月底武汉的医生就推测新冠肺炎和华南海鲜市场有关,所以当地有关部门在2020年元旦就已经关停和清理了那个市场,市场内贩卖的各种动物也不知去向。这个操作本身当然是合情合理的,但遗憾的是,清理的时候可能没有注意采集那些动物样本,留待日后研究。所以现在,我们就没有办法知道,那个市场里贩卖的动物、特别是野生动物身上,是不是真的携带新冠病毒了。

  历史上,在SARS的研究过程中,科学家们之所以能够锁定果子狸作为病毒传播的中间宿主,正是因为他们在SARS暴发地附近的市场里的果子狸身上,找到了一种和SARS冠状病毒相似度高达99.8%的病毒。尽管后来中国的疾控部门宣称,他们从海鲜市场的环境样本,也就是土壤和水里,检测到了病毒的基因序列,但是这种环境检测的作用,远不如真的找到一只或者一批确实携带病毒的动物标本。

  当然,我猜想我们仍然可以通过追踪海鲜市场的工作人员和进货渠道,进一步寻找可能的病毒源头。但是这些研究,可能需要等到武汉地区的生活秩序恢复正常,才有可能开展。

方法二:追踪病毒基因序列的变异

  既然如此,我们只好退而求其次采用第二个办法——利用病毒基因序列变异和进化的规律,通过分析目前存在的病毒样本,去做追根溯源的工作。

  这个研究的逻辑本身很简单。我打一个通俗的比方。比如,我们从三个患者身上分离出了新冠病毒,通过检测病毒的基因序列,发现患者1身上的病毒有基因突变X,患者2身上的病毒有基因突变X和Y,患者3身上的病毒有三个基因突变——XYZ。那么,一个最简单的推测就是,病毒的传播应该是1早于2、2早于3,并且它们在这个过程中逐渐积累了更多的基因突变。

  这个时候,如果你又找到了第四个患者,他身上的病毒没有XYZ的突变,但是有突变W,那你也可以推断,这个患者身体里的病毒,大概和患者123的关系更远一些,可能不是一个家族的。

  实际上,这并不是一种全新的方法。进化生物学家们一直在用类似的办法分析地球生物彼此的关系。在2004年,中国科学家们也用类似的方法绘制了SARS冠状病毒的传播和进化路线,取得了很大的成功。

  陆续发表的三项研究

  在过去这段时间,有三篇论文陆续发表。2020年2月22日,中科院西双版纳植物园的科学家们在论文开放平台上发了一篇论文;2020年3月2日,协和医学院、疾控中心和美国加州大学的科学家们在另一个开放平台bioRxiv上发表了一篇;2020年3月3日,北京大学的科学家们在国家科学评论(National Science Review)杂志上发表了另一篇。在这三个研究中,他们都用了刚才咱们说到的这个思路,研究新冠病毒的源头和进化传播路线。

  三项研究的思路大同小异,但是结论有些技术性的差别。我们就用西双版纳植物园的那项研究,来具体看看科学家们到底做了什么,又说明了什么问题。

  在这篇论文里,科学家们分析了从世界各地的患者身上分别提取的90多个新冠病毒的基因组序列,并根据这些基因序列的差异大小,把它们分成了ABCDE五组。然后利用咱们刚才讨论的逻辑,以及新冠病毒起源于蝙蝠的假设,猜测了不同组别之间的传播顺序,结论大致是A-B-C-D/E。而在这个进化和传播链条上,武汉地区采集的病毒主要属于C组,A组和B组的病毒样本则来自武汉之外。其中,A组来自深圳患者,B组来自美国患者。

  既然更古老的病毒来自武汉之外,于是研究者们就得出了“病毒可能来自华南海鲜市场之外,只是在华南海鲜市场暴发”这样的推论。

  实际上,对于“新冠病毒2019年12月出现在武汉”这个说法,我也一直是比较怀疑的。一个直接的证据是,至今为止完成了基因组测序的新冠病毒大概有130多个,它们来自世界各地的患者,但是这些病毒之间基因序列的差异非常微弱,没有明显的变异和进化方向。这一点和2003年的SARS病毒截然不同,SARS病毒在传播过程中一直在发生高强度的变异。这说明了什么呢?一个通俗的理解就是,这次的新冠病毒已经进化得很适应人体,不需要再进化了。

  我们知道,新冠病毒是一种来自动物的病毒,在进入人体之前并没有未卜先知的能力去适应人体。所以,可能的解释只有两个——要么这个病毒在去年12月第一次进入人类世界的时候,就恰好具备了比较完备的各种特性;要么就说明,它可能在此之前就已经进入人类世界默默传播一阵子,逐渐进化出了适应人体的特性,然后才在武汉暴发。

  我个人会觉得,后一个解释更符合常理。

  这些研究存在的问题

  但是猜想归猜想,再合理的猜想也需要具体的研究数据做支撑。而刚才这项研究看起来很合理,但本身的说服力其实并没有那么强。

  这里面大概有两个原因。

  首先,根据基因组序列的变化给病毒分类,进行传播和进化链条的研究,本身当然是重要的研究思路,但是这些研究必须和病毒在真实世界里的表现结合起来,才能说明问题。

 比如前面提到,携带A组病毒的深圳患者和携带B组病毒的美国患者,虽然确实是在深圳和美国华盛顿州被确诊的,但是仔细调查发现,他们在2019年12月到2020年1月这段时间,都曾经在武汉旅行和探亲。考虑到那时候,武汉地区已经有了一批新冠肺炎患者(有些模型估计至少有数千人的规模),那这些患者在武汉停留期间被感染的可能性,显然比他们在深圳和美国被感染的可能性大得多。

  而且,虽然这些患者可能并没有亲自去过华南海鲜市场,但我们仍然无法确定他们是不是被某些华南海鲜市场的密切接触者传染的。也就是说,这个证据本身并不能说明更古老的A组和B组病毒不是起源于武汉地区、不是起源于华南海鲜市场。

  说得更广泛一点,基因组信息要结合大量真实世界的信息,才能发挥更大的作用。比如说,我们根据基因组序列的变化把病毒分成几类,如果每一类都正好对应了病毒传播的时间、地域、路线,或者对应了病毒的繁殖速度和毒性的变化,又或者对应了人被感染之后症状的差异,那就可以很放心地说,这种病毒的分类是有生物学现象的支持的,是有道理的。

  而现在,这三项研究提出的病毒分型,在基因组序列层面当然是成立的,但目前都还没有找到生物学依据和支持。因此,这种分类的价值以及能解决的问题,就需要打一个大大的折扣。

  这项研究的说服力没有那么强的第二个原因是,利用基因变异的规律分析病毒的传播和进化链条,这个方法成立的前提是,病毒在传播过程中确实发生了大量的基因变异。只有这样,我们才能通过分析这些基因变异寻根溯源。

  但是刚才也提到过了,新冠病毒的基因突变其实非常稀少。在至今被测序上传的130多条病毒序列中固然发现了100多个突变位点,但是大量的病毒只携带区区几个基因突变,而且彼此之间的基因突变还不重叠,没有形成特别明确的“热点”。这就给绘制它们的传播和进化链条造成了很大的麻烦。

  我还是打个通俗的比方。刚才咱们讲过患者1、患者2和患者3的例子,但如果这三个患者身上病毒的基因突变不是X、XY、XYZ,而是XY、XZ和W,我们就很难判断他们三者的传播顺序了。当然,你可以大概猜测XY和XZ的关系应该大于XY和W的关系,但是谁先出现、谁传给谁,就很难分析了。对不对?

  换句话说,在我们讨论的这项研究中,科学家们固然给病毒分成了五组,然后根据它们和蝙蝠病毒的区别大小,计算出了一个A-B-C-D/E的传播链条,但是由于病毒的基因突变太少,也因为我们还不能完全确定新冠病毒到底来自哪一种蝙蝠病毒,这个链条本身的可靠程度是不太让人放心的。换一个算法、换一个统计学模型、换一个起源假设,可能结论就会大相径庭。

  比如刚才提到的3月2号和3月3号发布的另外两篇论文,科学家们就根据不同的计算模型,把这些病毒分成了两类(也就是S型和L型),而不是五类,而且也分别猜测了这两类病毒可能的传播和进化顺序。所以你看,使用不同的病毒序列、用不同的分析方法和统计学标准,我们得出其他的分类方法也不是不可能。

  而要解决这两个问题,唯一的办法就是测出大量病毒的基因序列,用数量进行暴力攻击,然后再结合相对应的患者的发病时间、地域、活动轨迹、疾病情况等等开展分析,才能得到更可靠的结论。

  但问题是,至今为止全世界有超过9万例新冠肺炎患者,却只有130多条基因组序列被分析和上传。这显然是远远不够的。更麻烦的,还有基因序列的代表性问题。在患者最为集中的武汉地区,被上传的病毒序列只有20来条。不仅低得不成比例,而且大部分还都来自12月底和1月初这段时间。而对病毒携带者进行更详细的追踪和分析,目前还远没有做到。

  要点小结

  说了这么多,我们简单小结一下:

  • 从科学上说,我们确实还不知道新冠病毒真正的源头是哪里。它可能源自世界上任何地方,然后在2019年12月的武汉出现了第一次大暴发。

  • 鉴于华南海鲜市场内的动物样本可能已经被破坏,我们最大的希望是利用病毒基因组序列绘制传播和进化链条,找到病毒的最初源头。这正是这次我们讨论的三篇论文试图解决的问题。它们的研究思路和方法都是合理的,但是目前我们掌握的病毒基因组序列数量太低、代表性太差,类似研究的结论可信度需要打一个大大的问号。

  • 在掌握更多的数据得到更可靠的结论之前,武汉地区仍然是最值得我们继续挖掘和分析的第一或者第二案发现场。分析武汉地区病毒的传播规律、人群的历史感染率,是研究课题的重心。

  • 想要真正展开这样的研究,要在全世界范围内,特别是对武汉地区内部的新冠肺炎患者,做大规模的病毒基因序列分析。这本身应该没有特别大的技术障碍。目前在不少地方,给疑似新冠肺炎患者做核酸检测已经非常常规,用同样的样品做一下基因组测序也很方便。而且,我们还需要一个机制来保护检测者的权益,也保证这些基因组序列信息的分享和使用。

  • 这些病毒的基因组序列信息,如果能够结合真实世界的信息,特别是患者发病的时间、地点、症状,将会起到更大的作用,帮我们彻底搞清楚病毒的传播规律,设计相对应的防控措施。

 武汉仍是研究的关键所在

  说到这里,科学问题我们就讲完了。但是这几项研究,特别是西双版纳植物园那个,却衍生出了让人意想不到的公众回响。

  2020年2月底,台湾地区一家媒体完全错误地理解了这项研究的含义。他们以为,既然武汉的患者主要是C组病毒,而更古老的A组和B组病毒出现在深圳和美国,那就说明病毒的起源地大概是美国或者深圳这些地方。

  更巧的是,差不多同时的2月26日,美国加州发现了一位新冠肺炎患者。这位患者既没有来过中国、日本、韩国等新冠肺炎多发的地区,也没有接触过其他美国的新冠患者。这种案例被美国新闻称为,“美国首例未知来源的新冠病毒感染者“(the first coronavirus case of unknown origin)。这种表述并没有任何问题,但是却被不少不明真相,或者别有用心,又或者单纯是英文不及格的自媒体,理解成了“美国才是第一例新冠肺炎的发源地“。

  而2月27日,钟南山院士在新闻发布会上说,“疫情首先出现在中国,但不一定是发源在中国”。这句话在科学上当然是毫无问题的,就像我们刚才讨论的,目前没有证据能够明确病毒的最初源头。但是,很多公众纷纷联想到上面两条新闻,进一步猜测病毒就是来自美国。

  到最后,这个结论有一定道理和可能性的科学研究,也就是我们刚才说的“新冠病毒可能不起源于华南海鲜市场”这篇论文,在大众传播中却衍生出了病毒来自美国的结论,实在让人有点哭笑不得。

  我再强调一次:目前的研究数据确实无法明确病毒的最初起源,未来的研究把它锁定在地球上任何一个地方,我都不会感到特别奇怪。但是如果把病毒溯源的严肃科学研究,搞成了相互指责和推卸责任的工具,对整个人类而言都不是什么好消息。我们需要的是真实可靠的病毒传播路线,而不是一个可以用来批评和甩锅的借口。

  而与此同时,武汉地区肯定仍然是最值得深入研究的地方,因为这里是这次新冠肺炎疫情集中暴发的源头。所以,不管病毒起源于何处,搞清楚它在武汉地区发生了什么变化,从而突然具备了如此强大的传播能力,都是我们理解这种病毒、防控这种病毒的关键所在。

  还有一点值得提醒的是,在做病毒溯源研究的时候,除了分析病毒基因组的序列变化,还应该对人群做大规模的血清学调查,看看在武汉地区、在中国和世界其他地方,甚至是从未暴发过新冠肺炎疫情的地方,到底有多少人的体内有新冠病毒的抗体。这项研究既可以直接到人群中抽血做检查,也可以直接利用医院里现成的血液样本库。

  这个指标能告诉我们新冠病毒的历史感染率,包括正在发病的人、曾经发病被治愈的人,也包括得病自愈的人,以及无症状感染者。这个信息能够帮助我们判断,新冠病毒是不是真的在去年冬天之前已经默默流行一阵子了、是在哪里流行的,也能在很大程度上决定我们到底能不能像对待SARS一样,彻底消灭新冠病毒感染,或者必须像对待流感一样与之长期共存。

各国防控思路的差异

  “美国首例未知来源的新冠病毒感染者”这条新闻到底说明了什么。

  这种未知传播源的病例本身毫不稀奇,但它确实是一个重要的标志,意味着美国也可能进入了新冠病毒大流行的阶段。

  一般来说,在一个传染病开始流行的最早期,如果防控措施到位、研究调查及时,我们是有可能搞清楚每一位患者的传染源的。而如果能搞清楚传染源,理论上我们就有可能把整个传播链条锁定,并通过隔离阻止疾病的进一步蔓延。在上海,在新加坡,人们就是这么做的,也取得了很大的成功。

  而如果在一个地方,疾病已经开始流行,我们就会看到越来越多的无法确定传染源的患者,因为可能的传染源太多了。过去两个月的武汉,现在的日本、韩国、伊朗,以及未来的美国,可能都是处在这个阶段。

  而这种未知传染源的病例的出现,释放了一个明确的信号——当地可能需要调整防控措施了。一方面,如果我们能锁定传播链条,那么严防死守、隔离所有潜在患者就是行之有效的办法;而反过来,如果已经不能锁定传播链条,那么对疾病的防控可能就需要长期化、常态化。相比不惜一切代价的严防死守,更温和但更持久的措施,比如改善个人习惯、禁止不必要的公众集会、尽快开发疫苗、储备医疗资源准备救治重症患者等等,可能就会变得更加重要一些。

  实际上,从当前各国不同的防控策略也能看出这种思路的差异。

  中国患者基数最大,但是强大的国家动员能力和工业能力,让我们有条件对病毒进行全国性的严防死守,也确实取得了巨大的成果。新加坡的患者主要来自外部输入,因此他们采取的政策是对输入性患者严防死守、密切追踪其活动轨迹,同时安抚民众、储备医疗资源。美国和日本,因为社区感染已经出现,同时没有条件采取全国管控措施,所以干脆选择类似于流感时期的常态化的管控措施。

  这种防控策略的选择和转换逻辑,我在上一期巡山报告中也反复强调,它不光适用于世界其他地区,也适用于正处在疫情关键转折期的中国。如果新冠肺炎真的成为一种全世界范围的流行疾病,那么我们也需要从这个大背景出发,小心和科学地设计中国本土的防控策略,把握好防控疫情、支持国内社会经济活动以及国际交流这个复杂的三角关系。

(晨露选发)

 

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